Sarah yra 34 metai. Ji bandė pastoti ketverius metus, o paskutinius dvejus skyrė IVF gydymui. Abu embrionų perkėlimai nepavyko.

Dviem embrionams jau buvo atliktas griežtas priešimplantacijos genetinis tyrimas. Kariotipo analizė parodė visiškai normalias chromosomas. Ultragarsinis stebėjimas aplink ovuliaciją parodė, kad jos endometriumas pasiekė laukiamą storį – 9 mm. Jos estradiolio ir progesterono lygiai taip pat išliko įprastose atskaitos ribose. Įprastiniai reprodukcijos vertinimai nerado jokių akivaizdžių anomalijų, o histeroskopija neparodė polipų ar sąaugų.

Tada jos reprodukcijos specialistas pasiūlė atlikti folio metabolizmo geno tyrimą.

Ataskaitoje rašoma: MTHFR c.677C>T: TT genotipas; c.1298A>C: AC genotipas.

Sara nesugebėjo suprasti raidžių ir skaičių. Jos gydytojas paaiškino, kad šis modelis gali reikšti, kad folio rūgšties metabolizmo kelias veikia tik apie 30% įprasto efektyvumo. Daugelį metų ji kasdien vartojo įprastą 0,4 mg įprastos folio rūgšties.

Žvelgiant atgal, problema galėjo slypėti molekuliniame lygmenyje, kurio ji niekada negalvojo patikrinti.

2016 m. atliktame tyrime, paskelbtame žurnale *Human Genetics*, pateikiama dalis paaiškinimo.Kodėl chromosomiškai normalus embrionas vis tiek gali prarasti gebėjimą implantuoti??

Tyrimo grupė sutelkė dėmesį į du bendrus **MTHFR geno** polimorfizmus. Jie įdarbino 138 pacientus, kuriems buvo taikomas pagalbinis apvaisinimas, ir 161 vaisingą kontrolinį asmenį. Į pavyzdžius buvo įtraukti Europos protėvių žmonės, taip pat asmenys iš Šiaurės Afrikos ir Pietryčių Azijos. Toks platus etninis derinys suteikė duomenims tvirtesnį pagrindą.

Išvados rodė aiškią kryptį.

Motinos MTHFR c.1298A>C genotipas reikšmingai paveikė nėštumo tikimybę. Abiejų tėvų MTHFR genotipai gali tiesiogiai paveikti aneuploidinių embrionų susidarymą.

Tarp nevaisingų pacientų mokslininkai taip pat nustatė neįprastą modelį. Pacientams, kuriems anksčiau buvo nesėkmingas embriono implantavimas arba persileidimas, MTHFR c.677C>T polimorfizmas parodė reikšmingą nukrypimą nuo Hardy-Weinberg pusiausvyros. Populiacijos genetikoje toks nukrypimas dažnai rodo, kad tam tikrus genotipus tam tikroje grupėje formuoja tam tikras biologinės atrankos spaudimas.

Svarbesnė išvada buvo susijusi su pačia implantacija.

677T alelis turėjo reikšmingos įtakos normalių chromosomų embrionų implantacijos potencialui. Ši išvada užpildė spragą, kurią gydytojai jau seniai pastebėjo.

Embrionas gali turėti reikiamą chromosomų skaičių. Tačiau tuo metu, kai jis liečiasi su endometriumu, jis gali prarasti biologinį aktyvumą, reikalingą vystymuisi.

Kaip sumažėjęs fermentų aktyvumas sukelia mikroskopinę grandininę reakciją

MTHFR genas pateikia nurodymus, kaip gaminti metilentetrahidrofolato reduktazę. Šis fermentas yra folio metabolizmo kelio centre.

Folio rūgštis patekusi į organizmą negali būti naudojama tiesiogiai. Ji turi atlikti keletą sudėtingų konversijos veiksmų. MTHFR fermentas yra paskutiniame ir svarbiausiame žingsnyje.

Kai atsiranda polimorfinių mutacijų, šio žingsnio efektyvumas gali smarkiai sumažėti. Žmonių, kurių genotipas c.677C>T TT, MTHFR fermento aktyvumas gali būti tik apie 30 % normalaus lygio. Jei taip pat yra c.1298A>C mutacija, fermento aktyvumo praradimas gali tapti dar ryškesnis.

Pagalvokite apie gamyklos surinkimo liniją, kurios svarbiausia mašina veikia per lėtai. Žaliavos kaupiasi prieš srovę, o gatavų produktų, kurių reikia pasroviui, trūksta.

Embrionų vystymasis yra daug išteklių reikalaujantis mikroskopinis projektas. Greitam ląstelių dalijimuisi reikia daug purinų ir pirimidinų, kad būtų sukurta nauja DNR. Genų ekspresijos kontrolė priklauso nuo DNR metilinimo metilo grupių. Šie procesai labai priklauso nuo galutinio produkto, susidarančio dėl MTHFR aktyvumo: 5-metiltetrahidrofolato.

Kai gatavo produkto tiekimas yra nepakankamas, mikroskopiniame lygmenyje pradeda ryškėti trūkumai. Didesnė tikimybė, kad chromosomos atsiskiria neteisingai, todėl susidaro aneuploidiniai embrionai. Net jei chromosomų skaičius yra normalus, nenormalus metilinimas vis tiek gali panaikinti embriono normalų fiziologinį aktyvumą.

Transposonai yra tarsi neprijaukinti arkliai genomo viduje. Normaliomis sąlygomis metilinimas juos sulaiko. Kai metilo grupių trūksta, vadžias atsipalaiduoja. Genominis stabilumas pradeda byrėti.

Epigenetiniai pokyčiai yra tylūs. Jie nekeičia DNR sekos, bet gali išjungti pagrindinius vystymosi genus. Kai embrionas praranda aktyvumą, jis negali sukurti stabilaus ryšio su endometriumu.

Kur yra techninis būdas apeiti medžiagų apykaitos kliūtį?

Tradicinis papildymas čia susiduria su fizine kliūtimi. Įprasta folio rūgštis visiškai priklauso nuo MTHFR fermento konversijos. Kai genų polimorfizmai pablogina fermentų aktyvumą, paprasčiausiai padidinus folio rūgšties suvartojimą pagrindinė problema neišsprendžiama.

Tai tarsi didelis spūstis pagrindiniame kelyje. Išsiunčiant daugiau automobilių į tą patį kelią, spūstys tik dar labiau pablogėja.

Didelis kiekis nemetabolizuotos folio rūgšties gali kauptis kraujyje. Šios molekulės gali užimti folio receptorius ląstelės paviršiuje, todėl nedidelis aktyvaus folio rūgšties kiekis gali būti absorbuojamas ir naudojamas dar sunkiau.

Štai kodėl tiesioginis paruoštos formos teikimas tapo nauja klinikinės mitybos intervencijos kryptimi.

Tiesioginis 5-metiltetrahidrofolato papildymas gali visiškai apeiti MTHFR konversijos etapą. Tada embriono vystymuisi reikalingos metilo grupės ir DNR sintezės medžiagos gali būti tiekiamos laiku. Tačiau norint pasirinkti tinkamą užbaigtos formos priedą, reikia atkreipti dėmesį į keletą techninių veiksnių.

Stereocheminė konfigūracija yra vienas iš pagrindinių aktyvumą lemiančių veiksnių. Natūraliai pasitaikanti forma yra 5-metiltetrahidrofolato 6S konfigūracija. Cheminė sintezė gali lengvai pagaminti biologiškai neaktyvias 6R konfigūracijos priemaišas. Todėl didelio grynumo 6S ekstrahavimo technologija yra pagrindinis atrankos standartas.

Stabilumas taip pat svarbus. Laisvas 5-metiltetrahidrofolatas yra labai linkęs oksiduotis ir skaidytis. Kad išliktų aktyvus kambario temperatūroje, jis turi jungtis su specifinėmis druskomis. Kalcio druskos kristalizacija šiuo metu yra stabilumo tirpalas, patvirtintas ilgalaikiu klinikiniu naudojimu.

Magnafolatas yra vienas iš variantų, atitinkančių šiuos kriterijus. Kaip 6S-5-metiltetrahidrofolato kalcio aktyvioji folio žaliava, pagal erdvinę konfigūraciją atitinka natūraliai aktyvią žmogaus kūno formą. Šios žaliavos nereikia konvertuoti nuo genų priklausomiems metaboliniams fermentams. Jis gali prasiskverbti pro žarnyno barjerą tiesiai į kraują ir dalyvauti mikroskopiniame ląstelių dalijimosi bei DNR metilinimo darbe.

Vėl atidaromas medžiagų apykaitos kanalas ląstelių lygyje.

Vėliau Sara perėjo prie priedo, kurio sudėtyje yra aktyvaus folio rūgšties. Trečiajame IVF cikle embriono morfologinis laipsnis buvo toks pat kaip ir anksčiau.

Šį kartą embrionas įsitvirtino tvirtai.

Nauja įprasto pagalbinio apvaisinimo atrankos perspektyva

*Žmogaus genetikos* tyrimas nustatė aiškų ryšį tarp genų polimorfizmų ir embriono gyvybingumo. MTHFR genų tyrimai parodė didelę pagalbinio apvaisinimo technologijos klinikinę vertę.

Tai ne tik vieno geno lokuso skaitymas. Tai naudinga priemonė identifikuoti pacientus, kuriems kyla didesnė implantacijos nesėkmės rizika. IVF ciklų metu mitybos intervencijos strategijų koregavimas, pagrįstas genetiniais tyrimais, gali padėti atrinkti ir auginti stipresnio biologinio aktyvumo embrionus.

Perėjimas nuo folio rūgšties prie aktyvaus folio rūgšties iš esmės yra techninis prisitaikymas prie žmogaus genetinio polimorfizmo. Klinikinių sprendimų priėmimas reprodukcinės medicinos srityje vis gilėja į molekulinį lygmenį.

Medicinos pažanga dažnai prasideda aiškiai matant nedidelius skirtumus ir žinant, kada reikia įsikišti.

Nuorodos

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L ir kt. MTHFR geno polimorfizmai turi įtakos embriono gyvybingumui ir aneuploidijos [J] dažniui. *Žmogaus genetika*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y ir kt. Geografinis MTHFR C677T, A1298C ir MTRR A66G genų polimorfizmų pasiskirstymas Kinijoje: išvados iš 15357 suaugusiųjų Han tautybės [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi ir kt. Folio rūgšties ir 5-metiltetrahidrofolato biologinės charakteristikos ir taikymas. *Kinijos maisto priedai*, 2022 m., 2 leidimas.

Pranešimas apie riziką

Magnafolatas^®tiekiamas tik kaip 6S-5-metiltetrahidrofolato kalcio aktyvi folio žaliava. Ji tiesiogiai vartotojams neteikia diagnozės ar gydymo patarimų. Bet koks sprendimas dėl folio rūgšties turi būti priimtas vadovaujant kvalifikuotam gydytojui arba mitybos specialistui. Šio straipsnio veikėjas yra išgalvotas atvejis, sukurtas tik siekiant padėti skaitytojams suprasti mokslinį mechanizmą. Klinikinės istorijos detalės patenka į dažniausiai matomus atskaitos diapazonus. Bet koks priežastinis aiškinimas šiame straipsnyje griežtai apsiriboja išvadomis, paremtomis cituojamoje literatūroje, ir nėra produkto veiksmingumo pažadas.