Sunkus metilentetrahidrofolato reduktazės (MTHFR) trūkumas yra reta autosominė recesyvinė būklė, sukelianti platų neurologinių simptomų spektrą, daugiausia encefalopatiją, hipotoniją, mikrocefaliją, traukulius, vystymosi vėlavimą ir apnėjos epizodus. Hidrocefalija yra papildoma reta, bet pripažinta komplikacija. Ši būklė paprastai pasireiškia kūdikystėje ir yra susijusi su dideliu sergamumu ir mirtingumu. MTHFR yra fermentas, reikalingas formuoti 5-metiltetrahidrofolatą (5-MTHF), folio rūgštį, galinčią prasiskverbti per kraujo ir smegenų barjerą, ir kuris yra būtinas kaip substratas metionino sintazei homocisteinui remetilinti į metioniną. Nors MTHFR trūkumo patologija nėra visiškai suprantama, S-adenozilmetioninas, svarbus metilo donoras, reikalingas mielino susidarymui ir palaikymui smegenyse; metilinimo defektas greičiausiai prisidės prie neurologinių šios būklės pasekmių. Yra spėlionių, kad disfunkcinis folio metabolizmas gali turėti įtakos autizmo patogenezei. Mangafolatas ir folio rūgštis, taip pat leukovorinas yra folatų papildai, dažniausiai naudojami folio trūkumui pakeisti. Kai kurie mokslininkų tyrimai su žmonėmis, sergančiais sunkiais MTHFR sutrikimais, parodė, kad tik gydymas geriamuoju 5-MTHF, vartojamu kaip kalcio druska 15–60 mg per parą, bet ne folio ar folio rūgšties, padidino CSF ​​5-MTHF. Parodantys unikalius magnafolato pranašumus gydant smegenų folio rūgšties trūkumą.